Nükleer Tıp Bülteni
Sayı 2 (Ekim-Aralık 2025)

Prof. Dr. Elif Özdemir , Doç. Dr. Nazım Coşkun

Değerli meslektaşlarımız,

Geride bıraktığımız üç ay, teranostik yaklaşımların klinik pratiğe daha güçlü biçimde entegre edildiği, hedefe yönelik radyoligand tedaviler, alfa–beta kombinasyon stratejileri ve moleküler görüntüleme rehberliğinde kişiselleştirilmiş tedavi planlarının öne çıktığı yoğun bir dönem oldu. Nükleer Tıp Bülteni’nin bu ikinci sayısında, prostat kanseri ve nöroendokrin tümörler başta olmak üzere farklı tümör gruplarında yayınlanan güncel faz 2 ve faz 3 çalışmaların sonuçlarını ve NucleUs üyemiz Öğr. Gör. Dr. Seçkin Bilgiç’in özetlediği ESMO 2025’te paylaşılan güncel verileri paylaşıyoruz. Ayrıca doz optimizasyonu, yeni ligand ve radyonüklid geliştirme çalışmaları ile ülkemizden çıkan çok merkezli araştırmaların bulgularına dair genel bir çerçeve sunuyoruz. Keyifli okumalar…


LUNAR Çalışması
Oligorekürren hormon duyarlı prostat kanserinde SBRT öncesi Lu-PSMA
Lu-177 Prostate-Specific Membrane Antigen Neoadjuvant to Stereotactic Ablative Radiotherapy for Oligorecurrent Prostate Cancer (LUNAR): An Open-Label, Randomized, Controlled, Phase II Study
Journal of Clinical Oncology Faz 2 Tam Metin Bağlantısı
Oligorekürren hormon duyarlı prostat kanseri (orHDPK) olgularında metastaz hedefli stereotaktik vücut radyoterapisi (SBRT) sonrası gelişen yeni metastazların SBRT alanı dışında kalan mikroskopik metastazlardan kaynaklanıyor olabileceği düşünülüyor. Bu hastalarda SBRT’ye kısa süreli androjen deprivasyon tedavisi (ADT) eklendiğinde progresyonda gecikme sağlansa da, bu yaklaşım anlamlı morbiditeye yol açabilmektedir. LUNAR çalışmasında SBRT öncesi neoadjuvan Lu-177 PSMA tedavisinin progresyonu anlamlı şekilde geciktirip geciktirmeyeceği sorusuna yanıt arandı.
Tek merkezli, randomize, açık etiketli bir faz 2 çalışma olan LUNAR çalışmasında, PSMA PET/BT ile saptanmış 1–5 lezyon olan orHDPK hastaları 1:1 oranında sadece SBRT veya iki kür neoadjuvan Lu-177 PSMA (6.8 GBq/kür) sonrası SBRT koluna randomize edildi. Primer sonlanım noktası progresyonsuz sağkalımdı. Medyan 22 aylık takipte, Lu-177 PSMA + SBRT kolunda medyan PFS 17.6 ay, sadece SBRT kolunda 7.4 ay olarak bulundu. SBRT’ye neoadjuvan Lu-177 PSMA eklenmesiyle progresyon riskinin %63 azaldığı bildirildi (HR 0.37, p<0.0001). Toksisite profili iki kolda benzerdi.
Neoadjuvan Lu-177 PSMA + SBRT ile ulaşılan bu PFS avantajının, SBRT’nin sağladığı lokal kontrolü tamamlayacak şekilde, PSMA hedefli radyoligand tedavinin mikroskopik metastaz yükünü azaltmasıyla ilişkili olabileceği düşünülüyor. ADT kullanılmaksızın anlamlı bir PFS avantajı sağlanması klinik açıdan özellikle değerli bir bulgu. Bu yönüyle çalışma, oligorekürren hastalıkta lokal ve sistemik tedavilerin sıralı veya kombine kullanımına dayalı bir teranostik yaklaşım getiren ilk randomize faz 2 çalışma olarak önemli bir bakış açısı sundu.

XT-XTR008-3-01 Çalışması
Metastatik GEP-NET’lerde PRRT monoterapisi ve SSA karşılaştırması
Lu-177 Dotatate versus high-dose long-acting octreotide for the treatment of patients with advanced, grade 1-2, well-differentiated gastroenteropancreatic neuroendocrine tumours (XT-XTR008-3-01): an open-label, randomised, phase III trial
Annals of Oncology Faz 3 Tam Metin Bağlantısı
NETTER-1 ve NETTER-2 çalışmaları ileri evre, iyi diferansiye (grade 1–2) gastroenteropankreatik nöroendokrin tümörlerde (GEP-NET) Lu-177 DOTATATE’in etkinliğini ortaya koymuş olsa da, bu çalışmalar ağırlıklı olarak midgut NET’leri kapsamakta ve PRRT’yi somatostatin analogları (SSA) ile kombine biçimde değerlendirmekteydi. Bu durum, farklı primer kökenli GEP-NET’lerde SSA’dan bağımsız olarak PRRT’nin gerçek katkısının net biçimde ortaya konmasını sınırlamaktaydı. XT-XTR008-3-01 çalışmasının amacı, SSA sonrası progresyon gelişen GEP-NET hastalarında, Lu-177 DOTATATE (XTR008) tedavisinin etkinliğini yüksek doz uzun etkili oktreotid ile karşılaştırmaktı.
Bu çok merkezli, randomize, açık etiketli faz 3 çalışmada metastatik grade 1–2 GEP-NET tanılı 196 hasta 1:1 oranında 4 kür Lu-177 DOTATATE (8 haftada bir) veya oktreotid LAR 60 mg (4 haftada bir) kollarına randomize edildi. Primer sonlanım noktası progresyonsuz sağkalımdı. Medyan 11 aylık izlemde, Lu-177 DOTATATE kolunda medyan PFS’ye ulaşılamazken, kontrol kolunda medyan PFS 5.8 ay olarak belirlendi (HR 0.06, p<0.0001). Objektif yanıt oranı Lu-177 DOTATATE kolunda %43.4 iken kontrol kolunda %1 olarak bildirildi. Genel sağkalım verileri henüz olgunlaşmamış olsa da, Lu-177 DOTATATE lehine belirgin bir eğilim olduğu görülüyor (HR 0.24). Hematolojik toksisiteler daha sık görülmekle birlikte, güvenlik profilinin genel olarak yönetilebilir düzeyde olduğu bildirildi.
XT-XTR008-3-01 çalışması, midgut kökenli GEP-NET ile sınırlı olmayan ve PRRT’yi SSA’dan bağımsız bir monoterapi olarak değerlendiren ilk randomize faz 3 çalışma olması açısından önemli. Elde edilen belirgin PFS katkısı ve yüksek objektif yanıt oranları, özellikle pankreatik ve rektal NET gibi daha agresif biyolojiye sahip alt gruplarda PRRT’nin antitümör etkisini destekliyor. Bu çalışma, ileri evre ve sınırlı tedavi seçeneği bulunan GEP-NET hastalarında Lu-177 DOTATATE’in bağımsız ve etkili bir tedavi alternatifi olarak konumlanabileceğini göstererek, klinik pratikte tedavi sıralamasına dair önemli bir perspektif oluşturdu.

AlphaBet Çalışması
mKDPK tedavisinde Lu-PSMA ve Ra-223 kombinasyonunun ara sonuçları
Lutetium-177 PSMA-I&T plus radium-223 in patients with metastatic castration-resistant prostate cancer (AlphaBet): an interim analysis of the investigator-initiated, single-centre, single-arm, phase 1/2 trial
Lancet Oncology Faz 1/2 Tam Metin Bağlantısı
AlphaBet çalışmasında metastatik kastrasyon dirençli prostat kanseri (mKDPK) tedavisinde PSMA hedefli beta (Lu-177 PSMA-I&T) ve kemik hedefli alfa (Ra-223) kombinasyonunun etkinliği ve güvenliği değerlendiriliyor. Halen devam etmekte olan bu çalışmanın interim sonuçları Lancet Oncology’de yayınlandı.
Tek merkezli, tek kollu, faz 1/2 tasarımlı AlphaBet çalışmasına tedavi edilmemiş en az iki kemik metastazı bulunan mKDPK tanılı hastalar dahil edildi. Faz 1 doz eskalasyon aşamasında, sabit doz 7.4 GBq Lu-177 PSMA-I&T ile Ra-223’ün iki farklı doz düzeyi değerlendirildi ve bu kombinasyonlarla doz sınırlayıcı bir toksisite izlenmedi. Önerilen faz 2 dozu 55.0 kBq/kg Ra-223 ve 6 haftada bir uygulanan 7.4 GBq Lu-177 PSMA-I&T olarak belirlendi. Kombine tedavi sonrası medyan 13.3 aylık izlemde, %55 oranında PSA-50 yanıtı izlendi. Medyan radyografik progresyonsuz sağkalım 10 ay olarak bildirildi. Tedaviye bağlı %14 oranında ≥ evre 3 toksisite izlenirken, ciddi hematolojik yan etkiler nadir ve yönetilebilir düzeyde kaldı.
AlphaBet çalışması, mKDPK hastalarında beta ve alfa yayıcı radyoligandların kombine kullanımını prospektif olarak değerlendiren ilk faz 1/2 çalışma olması açısından önemli. Kombinasyonun anlamlı etkinlik ve kabul edilebilir güvenlilik profili sağlaması, özellikle kemik baskın hastalıkta mikrometastatik yükün hedeflenmesine yönelik bir teranostik strateji sunuyor. Randomize karşılaştırmalı veriler henüz mevcut olmamakla birlikte, bu çalışma alfa/beta kombinasyonlarının gelecekteki faz 2-3 çalışmalarla klinik konumunun netleştirilmesi için önemli bir klinik altyapı sunuyor.

PSMA PET Rehberliğinde SRT
Biyokimyasal rekürren prostat kanserinde PSMA rehberliğinde RT planı
Prostate-Specific Membrane Antigen PET-Guided Intensification of Salvage Radiotherapy After Radical Prostatectomy: A Phase 2 Randomized Clinical Trial
JAMA Oncology Faz 2 Tam Metin Bağlantısı
Radikal prostatektomi sonrası biyokimyasal nüks gelişen hastalarda salvage radyoterapi (SRT) uygulanan hastaların önemli bir kısmında tedaviye rağmen yeniden progresyon görülmektedir. PSMA PET nüks odaklarının daha doğru saptanmasını sağlasa da, bu bilginin tedavi sonuçlarına yansıyıp yansımadığı ve klinik yansımaları net olarak bilinmiyor. Bu faz 2 çalışmada, PSMA PET rehberliğinde yoğunlaştırılmış salvaj radyoterapinin klinik sonuçlara etkisi araştırıldı.
İki merkezli, randomize, faz 2 klinik çalışmada radikal prostatektomi sonrası biyokimyasal nüks gelişen 128 hasta, standart SRT veya PSMA PET/BT rehberliğinde yoğunlaştırılmış SRT (PSMAiSRT) kollarına 1:1 oranında randomize edildi. PSMAiSRT kolunda PET ile saptanan lezyonlara yönelik hedefleme ve/veya doz artırımı uygulandı. Medyan 37 aylık izlemde, PSMAiSRT yaklaşımı failure-free sağkalımı anlamlı şekilde iyileştirdi (HR 0.46, p=0.04). Ögonadal failure-free sağkalım ve tedavisiz sağkalım da PSMAiSRT lehine daha uzundu. Tedaviye bağlı toksisite ve yaşam kalitesi açısından iki kol arasında anlamlı fark saptanmadı.
Bu çalışma, PSMA PET’in tedavi yönlendirici olarak kullanıldığında klinik sonuçları iyileştirebileceğini prospektif ve randomize biçimde gösteren ilk çalışmalardan biri olması açısından önemli. Sonuçlar salvaj radyoterapi pratiğinde PSMA PET’in planlama süreçlerine entegrasyonu için güçlü bir klinik gerekçe sunuyor.
ESMO 2025'te sunulan önemli nükleer tıp çalışmaları

Öğr. Gör. Dr. Seçkin Bilgiç

ESMO 2025 Kongresi’nde, nükleer tıp alanını doğrudan ilgilendiren sunumlar ağırlıklı olarak prostat kanseri, nöroendokrin tümörler (NET) ve renal hücreli karsinom (RCC) başlıkları altında toplanmıştır. Yukarıda özetlenen faz 2 LUNAR ve faz 3 XT-XTR008-3-01 çalışmalarına ek olarak, radyoligand tedavilerin tedavi algoritmalarındaki yeri, alfa ve beta yayıcı ajanlarla geliştirilen yeni faz çalışmaları ve hedefe yönelik moleküler görüntüleme yaklaşımları ön plana çıkmıştır.

CCTG PR.21 çalışmasında, ARPI sonrası progresyon gösteren kemoterapi-naif metastatik kastrasyona dirençli prostat kanserinde (second-line) [¹⁷⁷Lu]Lu-PSMA-617 ile dosetaksel doğrudan karşılaştırılmıştır. Radyografik progresyonsuz sağkalım açısından iki tedavi arasında anlamlı fark saptanmamakla birlikte, PSA yanıt oranlarının daha yüksek olması ve grade ≥3 advers olayların daha düşük sıklıkta izlenmesi radyoligand tedavi lehine bulunmuştur. Buna karşılık genel sağkalımda bir avantaj izlenmemiştir.

Nöroendokrin tümörler alanında ESMO 2025’te sunulan veriler, peptid reseptör radyonüklid tedavisinin (PRRT) hem etkinliğini hem de tedavi yelpazesinin genişlediğini net biçimde ortaya koymuştur. COMPETE çalışması, iyi diferansiye gastroenteropankreatik nöroendokrin tümörlerde beta yayıcı PRRT’nin (¹⁷⁷Lu-edotreotide) everolimusa kıyasla progresyonsuz sağkalımı anlamlı biçimde uzattığını ve daha elverişli bir güvenlik profili sunduğunu göstermiştir. Bu sonuçlar, PRRT’nin yalnızca ileri basamakta değil, uygun hasta grubunda hedefe yönelik sistemik tedavilere güçlü bir alternatif olarak daha erken basamakta da değerlendirilmesi gerektiğini desteklemektedir.

Beta yayıcı PRRT sonrası progresyon gösteren hastalar için ise alfa yayıcı ajanlar yeni bir tedavi ufku sunmaktadır. ALPHAMEDIX-02 ve benzeri faz I–II çalışmalarda, [²¹²Pb]Pb-DOTAMTATE ile uygulanan hedefli alfa tedavilerinin, daha kısa menzil ve yüksek lineer enerji transferi sayesinde belirgin tümör yanıtları sağladığı ve daha önce PRRT almış hastalarda dahi etkinliğini koruduğu gösterilmiştir. Erken faz verilerinde %50’nin üzerinde tümör küçülme oranları ve uzun süreli hastalık kontrolü bildirilmiş, yeni bir güvenlik sinyali izlenmemiştir.

Renal hücreli karsinom (RCC) alanında ESMO 2025’te sunulan çalışmalar, özellikle Carbonic Anhydrase IX (CA IX) hedefli PET/CT görüntülemenin klinik değerini ortaya koymuştur. [⁶⁸Ga]Ga-DPI-4452 PET/CT, konvansiyonel BT’ye kıyasla daha yüksek lezyon saptama başarısı ve yüksek gözlemciler arası uyum sağlamıştır. Hastaların yaklaşık %40’ında görüntüleme bulgularının tedavi kararını doğrudan değiştirdiği bildirilmiştir. Yüksek tümör tutulum değerleri, bu yaklaşımın CA IX-temelli teranostik uygulamalar için potansiyel taşıdığını düşündürmektedir.

  • PSMAddition (Faz III): ¹⁷⁷Lu-PSMA-617, ADT + ARPI’ye eklenerek mHSPC’de değerlendirildi. Radyoligand tedavinin hormon-duyarlı hastalıkta birinci basamağa taşınabileceğini gösterdi.
  • CCTG PR.21 (Faz II): ¹⁷⁷Lu-PSMA-617 vs dosetaksel, ARPI sonrası kemoterapi-naif mCRPC. PRRT’nin kemoterapiye üstün olmadığını, ancak daha iyi tolere edildiğini ortaya koydu.
  • PSMAfore (Faz III): ¹⁷⁷Lu-PSMA-617 vs ARPI değişimi, kemoterapi öncesi mCRPC. PRRT’nin kemoterapi öncesi basamakta etkili olduğunu kanıtladı.
  • ²²⁵Ac-J591 (Faz I/II): PSMA hedefli alfa yayıcı radyoligand tedavi. Alfa yayıcı ajanların mCRPC’de yüksek biyolojik etkinlik potansiyelini ortaya koydu.
  • COMPETE (Faz III): ¹⁷⁷Lu-edotreotide vs everolimus, G1–2 GEP-NET. PRRT’nin hedefe yönelik sistemik tedavilere üstünlüğünü kanıtladı.
  • ALPHAMEDIX-02 (Faz II): ²¹²Pb-DOTAMTATE, PRRT sonrası progresyon gösteren NET’ler. Alfa PRRT’nin ikinci basamakta etkili ve güvenli olduğunu gösterdi.
  • CA IX PET/CT – [⁶⁸Ga]Ga-DPI-4452 (Faz I/II): Clear cell RCC evreleme ve yeniden evreleme. RCC’de hedefe yönelik PET’in tedavi kararını %40 oranda değiştirebildiğini gösterdi.

Bu dönemde yayınlanan diğer çalışmalar

Ekim-Aralık 2025 tarihleri arasında radyoligand tedavilerde doz, radyonüklid ve ligand optimizasyonu ile klinik sonuçları iyileştirmeyi amaçlayan kayda değer çalışmalar yayınlandı.

Lu-177 PSMA’nın standart 7.4 GBq (200 mCi) dozun altında uygulandığı 5.5 GBq (150 mCi) protokolünü değerlendiren bir faz 2 çalışmada, daha düşük aktiviteyle klinik etkinliğin korunabileceği ve ciddi toksisitelerin azaltılabileceği gösterildi. Bu yaklaşım, özellikle yoğun tedavi almış hasta gruplarında bireyselleştirilmiş doz stratejilerinin rasyonel bir seçenek olabileceğine işaret ediyor.

Paul Scherrer Enstitüsü’nde geliştirilen ve albumine bağlanma afinitesi yüksek bir PSMA ligandı olan SibuDAB ile yürütülen bir klinik çalışmada, Lu-177 SibuDAB ile belirgin tükürük bezi toksisitesi olmaksızın anlamlı biyokimyasal ve görüntüleme yanıtları elde edilebileceği gösterildi. Münih Ludwig Maximilian Üniversitesi’nde yürütülen bir çalışma ise, Lu-PSMA ve Ac-PSMA’nın birlikte kullanıldığı tandem tedavi yaklaşımının, özellikle PSMA ekspresyonu yüksek hastalarda etkili bir seçenek olabileceğini ve hasta seçimi için PET parametrelerinin kritik rol oynayabileceğini ortaya koydu.

PSMA dışı hedeflere yönelik teranostik yaklaşımlar da bu dönemin öne çıkan başlıkları arasındaydı. GRPR ekspresyonu gösteren solid tümörlerde Lu-177 NeoB ile yürütülen ilk insan faz 1 çalışmasında kabul edilebilir organ dozimetrisi ve net bir maksimum tolere edilen doz tanımıyla bu hedefin klinik uygulanabilirliği gösterildi. Ayrıca, Zr-89-girentuximab PET görüntülemeyle metastatik üçlü negatif meme kanserinde özellikle beyin metastazlarının saptanmasında FDG PET’in ötesine geçen veriler paylaşıldı.

Nöroendokrin tümörlerde alternatif radyonüklid tedavi uygulama yolları da son yıllarda gündemde olan bir araştırma konusu. Tedaviye dirençli menenjiyomlarda intra-arteriyel Lu-DOTATATE uygulamasını değerlendiren bir çalışmada, intravenöz yaklaşıma kıyasla daha yüksek tümör dozu ve umut verici hastalık kontrol oranları bildirildi. Bu sonuçlar, girişimsel nükleer tıp uygulamalarının seçilmiş olgularda klinik faydayı artırabilecek bir yaklaşım olabileceği görüşünü destekliyor.

2025’in son çeyreğinde ülkemizden çıkan ve farklı merkezlerin ortak katkısıyla yürütülen iki çok merkezli çalışma da, ulusal düzeyde iş birliği ve bilimsel üretim açısından heyevan vericiydi. Prof. Dr. Nuriye Özlem Küçük öncülüğünde yürütülen PROTER-161 çalışması, Lu-177 PSMA sonrası Tb-161 PSMA etkinliğini araştıran ilk çok merkezli çalışma olarak uluslararası literatüre girdi ve gelecekteki ulusal çok merkezli tedavi çalışmaları için öncü bir adım oluşturdu. Prof. Dr. Levent Kabasakal öncülüğünde yürütülen bir çok merkezli çalışmada ise, PSMA PET temelli standartlaştırılmış bir değerlendirme yaklaşımıyla aktif izlem adaylarının daha doğru seçilebileceğini ortaya koydu. “İstanbul” adını taşıyan bu yeni sınıflama sistemi, ülkemizden çıkan ve uluslararası alanda karşılık bulan görüntüleme temelli modellerin geliştirilebileceğini de gösterdi.

Gelecekteki ulusal çok merkezli klinik çalışmaların artmasına katkı sağlaması ve yeni ortak araştırmalara ilham vermesi temennisiyle…